Intrauterin veksthemming i livsløpsperspektiv.
Sammendrag av foredrag på Pediaterdagene, Trondheim 2004.
Rønnaug A Ødegård
Overlege, dr.med.
Avd. for barn og ungdom
St Olavs Hospital,
Trondheim
Lav fødselsvekt har alltid blitt oppfattet som kritisk med tanke på helse og livsutsikter på kort sikt. Stor forskningsinnsats de siste 20 åra har imidlertid også vist en overbevisende sammenheng mellom lav fødselsvekt og økt risiko for en rekke sykdommer senere i livet så som økt risiko for å dø av hjerte-og karsykdom, økt risiko for nyresvikt, en minimal systolisk blodtrykkstigning, redusert glukosetoleranse samt redusert intelligens og psykisk helse (1-5). På den annen side er lav fødselsvekt også assosiert med redusert risiko for brystkreft (6). I denne artikkelen gjøres det rede for to hovedteorier rundt pathogenesen ved disse assosiasjonene sammenholdt med hva vi kjenner til om intrauterin biologi ved føtal veksthemming, og det foreslås hvilke implikasjoner dette bør ha for oppfølgingen av veksthemmede barn.
Modeller for å forstå sammenhengen mellom lav fødselsvekt og senere sykdom
David Barker framsatte tidlig hypotesen om føtal programmering (7). Her antas at det ved lavere næringstilgang enn næringsbehovet i antatt sårbare faser i fosterlivet vil skje en tilpasning med permanente endringer i organers struktur og funksjon. Hypotesen har de senere år blitt bekreftet i en rekke strukturerte dyreforsøk der man hovedsakelig enten har fóret gravide forsøksdyr med proteinfattig kost, eller redusert blodsirkulasjonen og dermed oksygenering av placenta ved hjelp av ensidig underbinding av a. uterina. Med begge metodene har avkommet redusert fødselsvekt, endring av organstuktur i lever og pancreas, redusert insulinfølsomhet og reduserte nivå av IGF-I produksjon i lever. Ved proteinfattig kost har man i tillegg vist en permanent stimulering av avkommets hypothalamus-hypofyse-binyrebarkakse med vedvarende økte nivå av sirkulerende cortisol. Denne tilstanden kan utløse mekanismer som leder til hjerte-og karsykdom samt redusert insulinresistens. Det har imidlertid vært vanskelig å påvise at disse mekanismene inntrer ved veksthemming hos mennesker, f.eks er det høyst usikkert om veksthemming er assosiert med forhøyede nivå av sirkulerende cortisol senere i livet (8-10).
AT Hattersley har forslått en alternativ forklaringsmodell, ” Føtal insulin hypotesen” (11), som tar utgangspunkt i at insulin er en viktig intrauterin veksfaktor. Her foreslås at hyppig forekommende polygene faktorer både forårsaker en redusert insulinfølsomhet i fosterlivet, med påfølgende dårlig intrauterin vekst, og at den samme genetisk betingede insulinresistensen induserer hjerte-og karsykdom og Type 2 diabetes senere i livet. Et eksempel på en slik mekanisme ses ved en heterozygot mutasjon i genet som koder for glukokinase. Mutasjonen medfører redusert insulinutskillelse fra og med fosterstadiet, fødselsvekt 500 gram lavere enn hos friske barn, samt stor sannsynlighet for å utvikle Type 2 diabetes senere i livet (12).
Studier på monozygote tvillinger vil kunne kaste lys over diskusjonen om det er veksthemmingen som fører til sykdom i voksenlivet, eller om det er en genetisk årsak til både veksthemming og senere sykdom. Så langt er studier fra tvillingregistre ikke entydige; bl.a fant Hubinette et al ingen forskjell i fødselsvekt mellom tvilling med og uten hjerteinfarkt, eller med og uten angina pectoris mens Poulsen et al fant lavere fødselsvekt hos tvilling med Type 2 diabetes enn hos frisk co-tvilling. Noe av diskrepansen mellom studiene kan kanskje forklares av registrenes usikkerhet knyttet til tvillingenes zygositet, og det er knyttet forhåpninger til framtidige studier hvor dette er bedre kartlagt.
Intrauterine prosesser ved føtal veksthemming
Hva bestemmer fødselsvekten? Sannsynligvis et samspill av gener og intrauterint miljø, men det forligger lite eksakt viten om de enkelte faktorers relative betyding; i litteraturen tilskrives både gener og det intrauterine miljøet 20 – 80% av variasjonen i fødselsvekt. Hva gjelder genetikk vet vi at de fleste kromosomavvik gir lav fødselsvekt, og ved bruk av nyere cytogenetiske/molekylærbiolgiske metoder ser det ut som om lavgradige feto/placentære mosaikker kan forklare en del tilfeller av alvorlig veksthemming hos ellers tilsynelatende helt normale barn (16). Videre, foreldrenes aktuelle høyde ikke er av betydning, mens deres fødselsvekt forklarer noe av variasjonen i fødselsvekt. Mors fødselsvekt betyr mer for avkommets vekt enn fars (17).
Det intrauterine miljø preges av mors ernæring og placentas funksjon. Vi vet at mors ernæring kan ha betydning for fosterets utvikling da forekomsten av nevralrørsdefekt reduseres ved folatsyreberikning av kosten rundt konsepsjonstidspunktet (18). Fødselsvekten ser imidlertid ikke til å påvirkes i særlig grad av mors matinntak; i studier basert på data fra den nederlandske hungersvinteren 1944 medførte ekstrem hunger i siste trimester en 200 grams reduksjon i fødselsvekt, mens hunger tidligere i svangerskapet ikke påvirket fødselsvekta (19).
Placentas funksjon består av gassutveksling, en betydelig hormonproduksjon og transport av næringsstoffer. Transporten går over den microvilløse membran med en føtal og en maternell side, og de fleste kunnskaper vi har om placentatransport fra human biologi er basert på in vitro studier på slike placentafragmenter. Enkelte sentra har imidlertid også fått tatt prøver fra føtalt blod, og slike in vivo studier har gitt en betydelig økt innsikt i placentas transportfunksjon (20). Pasientutvalget i slike studier er naturlig nok svært selektert, noe som begrenser nytteverdien.
Gassutveksling.
Levra berikes først med oksygenrikt blod fra placenta, deretter hjerte, hjerne, lunger, pancreas og nyrer. I dyremodeller ses ved veksthemming en betydelig redistribusjon av oksygenrikt blod med shunting forbi lever via Ductus venosus og prioritering av cerebral sirkulasjon Blodstrømshastigheten endres, O2-tensjonen er redusert, og laktat forhøyet ulike vev. Lignende endringer observeres også ved veksthemming hos mennesker, spesielt er endret pulsatilitet i a.cerebri media assosiert med hypoxi (20). Imidlertid har mange veksthemmede fostre helt normale observasjoner, og placentær/føtal hypoxi er ikke nødvendig for utvikling av veksthemming (20).
Næringsstoffer
De viktigste næringsstoffene i fosterlivet er karbohydrater i form av laktat og glucose, og aminosyrer. Normalt ekstraherer fosteret 10-20% av glucosen i mors sirkulasjon ved hjelp av transportproteinet GLUT-1. Ved veksthemming reduseres opptaket fra mors sirkulasjon, men fosteret vil i fleste situasjoner opprettholde normoglycemi da transportproteinet ikke nedreguleres (21), og fosteret i tillegg ernæres med laktat fra placenta (22).
Utvekslingen av aminosyrer fra mor til foster er svært kompleks. I tillegg til placentaopptaket som foregår via en rekke transportsystemer lokalisert på maternell og føtal side, involveres også en uttalt placentær aminosyremetabolisme. Normalt er det en føto-maternell gradient av de fleste aminosyrer på 2:1, men ved veksthemming reduseres gradienten signifikant, sannsynligvis pga nedregulering av flere av transportsystemene på føtal side. Det føto-placentære forholdet endres også, og det ser ut til å oppstå en vridning over mot økt katabolisme og redusert proteinsyntese (22). Studiene er imidlertid gjort på svært små og selekterte utvalg, og prosessene er langt fra klarlagt.
Hormoner
Placentas hormonproduksjon er normalt betydelig både av peptid- og steroidhormoner, og overtar i et normalt svangerskap produksjonen av maternelle hypofysehormoner (23). Hormonproduksjonen foregår i stor grad i palcentas ”spesial-celle”, trophoblasten, som er av føtal opprinnelse. Insulin-like Growth Factor -I (IGF-I) er det enkelthormonet som sterkest er assosiert med fosterets størrelse (24), og det forligger flere studier som viser redusert produksjon av IGF-I i placenta ved veksthemming (25). Det er imidlertid fortsatt uklart hvorvidt placentære hormoner frigjøres til føtal side, og om lave føtale nivå av IGF-I reflekterer lave placentære nivå, eller redusert produksjon i føtal lever.
I placenta omdanner 11-beta-hydroxy-steroid-dehydrogenase Type 2 (11bOH-SD) maternelt cortisol til inaktivt cortison og det forligger normalt en materno-føtal gradient på 10:1. Flere rapporterer redusert ekspresjon av placentært11b-OHSD ved veksthemming (26), og føtalt cortisol kan være forhøyet som i en studie ved prematuritet (27). Entydige holdepunkter for økt stimulering av HHB-aksen ved SGA forliger imidlertid ikke, verken i nyfødt perioden eller senere i livet (8-10).
Det er fortsatt mye som mangler på at vi kjenner mekanismene for intrauterin vekst, og langt mindre mekanismene for intrauterin veksthemming. Det er derfor usikkerhet knyttet til overføringsverdien av de ovenfor beskrevne dyremodellene i forståelsen av patogenesen ved intrauterin veksthemming og en økt risiko for senere sykdom.
Hvordan bør SGA-barn følges opp?
Over 90 % av veksthemmede barn oppnår en innhentningsvekst både på høyde og vekt i løpet av 2 år. Stadig flere rapporterer at de negative helseutsiktene ved lav fødselsvekt kan være begrenset til disse med innhentnigsvekst (28-29). Disse har også bedre skoleprestasjoner og psykisk helse enn den lille andelen som ikke oppnår normal størrelse (5, 30). Sannsynligvis er inndelingen etter grad av innhentningsvekst altfor grov, og representerer en betydelig svakhet ved foreliggende oppfølgingssstudier av veksthemmede barn. Med fjorårets godkjenning av diagnosen Small-for-Gestational-Age (SGA) uten innhentningsvekst som indikasjon for veksthormon-behandling legges nå store ressurser i oppfølgingen av et lite utvalg av SGA-barna. Da vi ennå har såpass lite kunnskaper om hva disse barna har blitt eksponert for i mors liv, samt hvorfor de ikke får innhentningsvekst oppleves det av mange problematisk å behandle den manglende innhentingsveksten. Videre er langtidseffekten av veksthormonbehandlingen naturlig nok ikke kjent ennå, og vi vet ikke om vekstbehandlingen påvirker disses barnas mentale helse, skoleprestasjoner, risiko for hjerte/kar sykdom, Type 2 diabetes og ulike typer cancer. Norske barneleger bør derfor legge vekt på å samle alle behandlede barn i ett felles register med de mulighetene det gir for oppfølging av gruppen på kort og lang sikt.
Flere forfattere peker nå på viktigheten av å subklassifisere SGA- gruppen mtp årsak til veksthemmingen, og slike studier egner seg som samarbeid mellom flere disipliner så som pediatere, obstetrikere og basalforskere. Pediatrisk litteratur trenger gode prospektive studier av SGA barn hvor årsaken til veksthemmingen er forsøkt kartlagt.
1) Kajantie E, Osmond C, Barker DJ, Forsen T, Phillips DI, Eriksson JG. Size at birth as a predictor of mortality in adulthood: a follow-up of 350 000 person-years. Int J Epidemiol. 2005 Mar 11; [Epub ahead of print]
2) Daniel T. Lackland; Holly E. Bendall; Clive Osmond; Brent M. Egan; David J. P. Barker
Low Birth Weights Contribute to the High Rates of Early-Onset Chronic Renal Failure in the Southeastern United States. Archives of Internal Medicine, May 2000; 160: 1472 - 1476.
3) Huxley, Rachel R.; Shiell, Alistair W.; Law, Catherine M.The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure: a systematic review of the literature. J Hypertension. 2000;18(7) 815 – 831
4) Hales CN, Barker DJ, Clark PM, Cox LJ, Fall C, Osmond C, Winter PD. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ. 1991 Oct 26;303(6809):1019-22.
5) Lundgren M, Cnattingius S, Jonsson B, Tuvemo T. Intellectual performance in young adult males born small for gestational age. Growth Horm IGF Res. 2004 Jun;14 Suppl A:S7-8.
6) Sanderson M, Williams MA, Malone KE, Stanford JL, Emanuel I, White E, Daling JR.
Perinatal factors and risk of breast cancer. Epidemiology. 1996 Jan;7(1):34-7.
7) Barker DJ, Winter PD, Osmond C, Margetts B, Simmonds SJ. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet. 1989 Sep 9;2(8663):577-80.
8) Cianfarani S, Geremia C, Scott CD, Germani D.
Growth, IGF system, and cortisol in children with intrauterine growth retardation: is catch- up growth affected by reprogramming of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis? Pediatr Res. 2002 Jan;51(1):94-9.
9) Dahlgren J, Boguszewski M, Rosberg S, Albertsson-Wikland K.
Clin Endocrinol (Oxf). 1998 Sep;49(3):353-61. Adrenal steroid hormones in short children born small for gestational age.
10) Fall CH, Dennison E, Cooper C, Pringle J, Kellingray SD, Hindmarsh P. Does birth weight predict adult serum cortisol concentrations? Twenty-four-hour profiles in the United kingdom 1920-1930 Hertfordshire Birth Cohort.
J Clin Endocrinol Metab. 2002 May;87(5):2001-7.
(11) Frayling TM, Hattersley AT. The role of genetic susceptibility in the association of low birth weight with type 2 diabetes. Br Med Bull. 2001;60:89-101.
12) Andrew T. Hattersley, Frances Beards, Elizabeth Ballantyne, Maggie Appleton, Rod Harvey, Sian Ellard. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight.Nature Genetics. 1998;19(3):268 - 270
13) Hubinette A, Cnattingius S, Ekbom A, de Faire U, Kramer M, Lichtenstein P. Birthweight, early environment, and genetics: a study of twins discordant for acute myocardial infarction. Lancet. 2001 Jun 23;357(9273):1997-2001.
14) Hubinette A, Cnattingius S, Johansson AL, Henriksson C, Lichtenstein P. Birth weight and risk of angina pectoris: analysis in Swedish twins.
Eur J Epidemiol. 2003;18(6):539-44.
15) Poulsen P, Vaag A. Glucose and insulin metabolism in twins: influence of zygosity and birth weight. Twin Res. 2001 Oct;4(5):350-5. Review.
16) Grati FR, Miozzo M, Cassani B, Rossella F, Antonazzo P, Gentilin B, Sirchia SM, Mori L, Rigano S, Bulfamante G, Cetin I, Simoni G. Fetal and placental chromosomal mosaicism revealed by QF-PCR in severe IUGR pregnancies. Placenta. 2005 Jan;26(1):10-8.
17) Skjaerven R, Gjessing HK, Bakketeig LS. Birthweight by gestational age in Norway.
Acta Obstet Gynecol Scand. 2000 Jun;79(6):440-9.
18) Mitchell LE, Adzick NS, Melchionne J, Pasquariello PS, Sutton LN, Whitehead AS. Spina bifida. Lancet. 2004 Nov 20;364(9448):1885-95. Review.
19) Stein AD, Zybert PA, van de Bor M, Lumey LH. Intrauterine famine exposure and body proportions at birth: the Dutch Hunger Winter. Int J Epidemiol. 2004 Aug;33(4):831-6. Epub 2004 May 27.
20) Pardi G, Marconi AM, Cetin I, Bellotti M, Buscaglia M. Fetal blood sampling during pregnancy: risks and diagnostic advantages.
J Perinat Med. 1994;22(6):513-6. Review.
21) Jansson T, Wennergren M, Illsley NP.Glucose transporter protein expression in human placenta throughout gestation and in intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Dec;77(6):1554-62.
22) Cetin I. Placental transport of amino acids in normal and growth-restricted pregnancies.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003 Sep 22;110 Suppl 1:S50-4. Review.
23) Petraglia F. Endocrine role of the placenta and related membranes.
Eur J Endocrinol. 1996 Aug;135(2):166-7.
24) Chard T. Insulin-like growth factors and their binding proteins in normal and abnormal human fetal growth. Growth Regul. 1994 Sep;4(3):91-100. Review.
25) :Fant M, Munro H, Moses AC. An autocrine/paracrine role for insulin-like growth factors in the regulation of human placental growth. J Clin Endocrinol Metab. 1986 Aug;63(2):499-505.
26) McTernan CL, Draper N, Nicholson H, Chalder SM, Driver P, Hewison M, Kilby MD, Stewart PM. Reduced placental 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 mRNA levels in human pregnancies complicated by intrauterine growth restriction: an analysis of possible mechanisms. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Oct;86(10):4979-83.
27) Heckmann M, Wudy SA, Haack D, Pohlandt F. Serum cortisol concentrations in ill preterm infants less than 30 weeks gestational age. Acta Paediatr. 2000 Sep;89(9):1098-103.
28) Soto N, Bazaes RA, Pena V, Salazar T, Avila A, Iniguez G, Ong KK, Dunger DB, Mericq MV. Insulin sensitivity and secretion are related to catch-up growth in small-for-gestational-age infants at age 1 year: results from a prospective cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Aug;88(8):3645-50.
29) Bhargava SK, Sachdev HS, Fall CH, Osmond C, Lakshmy R, Barker DJ, Biswas SK, Ramji S, Prabhakaran D, Reddy KS. Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood. N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):865-75.
30) Hokken-Koelega AC, De Waal WJ, Sas TC, Van Pareren Y, Arends NJ. Small for gestational age (SGA): endocrine and metabolic consequences and effects of growth hormone treatment. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004 Mar;17 Suppl 3:463-9.